Этапы свертывания крови схема

Теории и модели свертывания крови – от Шмидта до Монро

Основными функциями гемостаза являются поддержание жидкого состояния крови и быстрое купирование кровоточивости из места повреждения сосудистой стенки. В этом процессе принимают участие клетки крови, эндотелий сосудов и циркулирующие в крови белки – факторы свертывания крови и фибринолиза, активаторы и ингибиторы. Нарушение тонкого баланса взаимодействия всех этих компонентов, в том числе из-за врожденной недостаточности некоторых из них, приводит к развитию различных заболеваний (тромбоэмболических синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ишемии и инфарктов органов, гемофилии), нередко фатальных. Нарушение гемостаза происходит при таких видах патологии, как атеросклероз, иммунные и онкологические заболевания, акушерские осложнения и многие другие.

Создание первой научной теории свертывания крови в 1872 г. принадлежит русскому ученому Шмидту А.А., позже была дополнена, модифицирована и сформулирована как классическая ферментативная теория свертывания крови, которая в литературе получила название теории Шмидта-Моравица. До разработки современной клеточной теории свертывания крови для понимания механизмов гемостаза использовали «каскадную» модель свертывания крови (Davie E.W., Ratnoff O.D.; Macfarlane R.G., 1964 г.), где процесс свертывания крови подразделяется на первичный и вторичный гемостаз, с выделением «внешнего», «внутреннего» путей активации тромбина и «общего пути» (см. схему свертывания крови). Условным третьим этапом свертывания крови является процесс лизиса кровяного сгустка (фибринового тромба) — фибринолиз.

Итак, согласно классической каскадной модели свертывания крови, активация коагуляционных факторов, приводящая к образованию фибрина, осуществляется двумя путями: внешним (тканевым) и внутренним (тромбоцитарно-сосудистым), в зависимости от характера активирующей поверхности на начальных этапах процесса свертывания крови.

Для внешнего пути такой поверхностью является тканевой фактор (ТФ), который выделяется из поврежденного эндотелия и активирует фактор (ф.) VII при участии ионов кальция.

Внутренний путь рассматривается как процесс, который начинается с активации ф.XII при контакте крови с поврежденной сосудистой стенкой (субэндотелиальными компонентами сосудистой стенки, в частности с коллагеном), и проходит цепь последовательных реакций активации факторов XI, IX и VIII.

Оба пути приводят к активации ф.Х, и с этого момента процесс свертывания крови протекает по общему пути свертывания. Фактор Ха со своим кофактором Va образует протромбиназный ферментативный комплекс, который на поверхности тромбоцитов активирует протромбин с образованием тромбина. Образовавшийся тромбин поступает в ток крови и превращает фибриноген в фибрин-мономеры. Последние спонтанно соединяются, образуя полимеры фибрина.

Несмотря на то, что каскадная модель не совсем верно отражает суть функционирования системы гемостаза, ее до сих пор с успехом используют для интерпретации базовых (скрининговых) коагуляционных тестов, в которых искусственно воспроизведены условия активации ф.X по внешнему пути (протромбиновый тест) или внутреннему пути (активированное частичное тромбопластиновое время, АЧТВ).

Примечательно, что слово « каскад» не совсем верно отражал суть функционирования системы гемостаза, так как в процессе коагуляции имеется множество перекрёстных реакций, а «каскад» подразумевает лишь последовательную цепочку процессов. Цепочки реакций внутреннего, внешнего и общего путей гемостаза in vivo работают не изолированно, а в тесном взаимодействии друг с другом и с тромбоцитами. Как оказалось, взаимосвязь путей свертывания подтверждается способностью комплекса ТФ-ф.VIIa активировать фактор IX, а также способностью факторов XIIa и Ха активировать фактор VII.

Несмотря на сходную структуру мембранных липидов, клетки, несущие тканевой фактор, и активированные тромбоциты экспрессируют рецепторы, которые локализуют на их поверхности различные компоненты свертывающей системы крови.

Именно факт локализации различных коагуляционных факторов на поверхностях субэндотелиальных клеток и тромбоцитов позволил по-новому пересмотреть последовательность включения их в процесс формирования фибринового сгустка.

Классическая теория свертывания крови оставляла слишком много вопросов. Например, с одной стороны, было неясно, какая поверхность в физиологических условиях является активатором. С другой стороны, было не понятно, почему возможность образования протромбиназного комплекса (ф.Xa и ф.Va) по одному пути не компенсирует поломку в другом. А именно, почему активация фактора X внешним путем через комплекс ТФ-ф.VIIa не компенсирует недостаток факторов VIII или IX у больного гемофилией.

Аналогичный вопрос возникает и в отношении пациентов с дефицитом фактора VII, у которых при отсутствии нарушений во внутреннем пути развиваются тяжелые проявления кровоточивости. Если внутренний путь начинается с активации фактора XII, то почему его дефицит не вызывает тенденции к кровоточивости. Почему дефицит факторов внутреннего пути (ф.VIII, ф.IX, ф.XI) приводит к выраженной кровоточивости при нормальной активности факторов внешнего пути, а глубокий дефицит факторов внешнего пути не сопровождается геморрагическим синдромом. В современной теории гемостаза предпринята попытка разрешить данные противоречия.

Современная модель гемостаза – клеточная или клеточно-ассоциированная (Hoffman M, Monroe D., 2001 – Hoffman M., Monroe D.M. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001; 85: 958-965). Согласно ей активацию, локализацию и концентрацию коагуляционных белков обеспечивают анионные фосфолипиды мембран, рецепторы и места связывания клеток (тромбоцитов, эндотелиоцитов, лейкоцитов). Клеточная модель свертывания описывает гемостатический процесс, происходящий по современным представлениям in vivo.

Клеточная модель свертывания не отрицает реакции взаимодействия и свойства факторов свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической систем, представленных в каскадной модели свертывания. Она признает наличие внешнего и внутреннего пути свертывания, но существенно их модифицирует.

С учетом данных о локализации и контроле коагуляционных реакций на различных клеточных поверхностях, процесс свертывания крови в настоящее время представляют в виде трех перекрывающих друг друга фаз: инициации (initiation), усиления (amplification) и распространения (propagation).

1 фаза – инициация процесса свертывания крови, которая развивается за счет образования комплекса ТФ-ф.VIIa на поверхности субэндотелиальных клеток в месте повреждения сосудистой стенки и приводит к образованию незначительного стартового количества тромбина.

2 фаза – усиление процесса свертывания крови за счет активации тромбоцитов и целого ряда коагуляционных факторов тромбином, который образуется под влиянием комплекса ТФ-ф.VIIa.

3 фаза – распространение процесса свертывания крови с формированием теназного (ф.VIIIa/ф.IXa) и протромбиназного ф.Vа/ф.Xа/кальций/фактор III тромбоцитов) комплексов на поверхности активированных тромбоцитов. В результате образуется значительное количество тромбина («тромбиновый взрыв»), способного сформировать сгусток фибрина.

Инициация

Повреждение сосудистой стенки и/или внутрисосудистая активация клеток, экспрессирующих тканевой фактор, обеспечивает его контакт с ф.VII крови. Поскольку ТФ – интегральный мембранный белок, комплекс ТФ-ф.VIIa всегда связан с мембранной поверхностью клеток. Это важный момент, который объясняет локализацию коагуляционного каскада в зоне повреждения сосуда, то есть именно в том месте, где он необходим для остановки кровотечения.

Активный комплекс ТФ-ф.VIIa путем ограниченного протеолиза активирует факторы X и IX. При этом образовавшийся фактор IХа мигрирует с поверхности субэндотелиальных клеток, несущих ТФ, и связывается со специфическим рецептором на активированных тромбоцитах, которые находятся в непосредственной близости в зоне повреждения сосуда. Фактор Ха, оставаясь на поверхности субэндотелиальных клеток, вместе со своим кофактором – фактором Va расщепляет протромбин с образованием небольшого количества тромбина (ф.IIа).

Таким образом, в ходе инициации происходит активное взаимодействие эндотелия, тромбоцитов и факторов свёртывания крови. Повреждение (и/или дисфункция) эндотелия сосудов вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов и инициирует свёртывание крови. Активированные тромбоциты способствуют образованию тромбина. В свою очередь тромбин – мощный стимулятор агрегации тромбоцитов.

Усиление

Небольшое количество тромбина, образовавшегося в фазу инициации, активирует тромбоциты, факторы V, VIII и XI. Тромбин способствует высвобождению фактора VIII из комплекса с фактором Виллебранда, в результате образуется ф.VIIIa. Ф.XIa приобретает способность связываться с поверхностью тромбоцитов. Активированные небольшим количеством образовавшегося в фазу инициации тромбина факторы в следующую фазу (фазу распространения) обеспечивают формирование на тромбоцитарной матрице огромного количества тромбина, которое способно перевести фибриноген в фибрин. Таким образом, вышедший из фазы инициации тромбин выступает в качестве мощного усилителя коагуляции.

Распространение

В фазу распространения на поверхности активированных тромбоцитов происходит сборка, концентрация, активация факторов свёртывания и формируется теназный (ф.VIIIa/ф.IXa) комплекс. Теназный комплекс на поверхности тромбоцитов активирует ф.X, связанный со своим кофактором ф.Va, что ведет к образованию протромбиназного (ф.Va/ф.Xa) комплекса. Образовавшийся протромбиназный комплекс, в свою очередь, обеспечивает лавинообразное нарастание уровня тромбина. Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина, а также активирует ф.ХIII, обеспечивающий стабилизацию фибриновых нитей и образование множества ковалентных перекрёстных связей между ними; такие прочные фибриновые волокна способны удерживать тромбоцитарную массу на месте повреждения. Затем происходит ретракция кровяного сгустка. Одновременно активируется фибринолитическая система.

Таким образом, по современным представлениям in vivo процесс свертывания крови является единым и связан с гемостатическими реакциями тромбоцитов. Благодаря их сложному рецепторному аппарату они не только участвуют в активации коагуляционных факторов, но и выполняют функцию регуляции всего процесса свертывания крови. Взаимосвязь тромбоцитов, факторов свертывания крови и сосудистой стенки постоянно уточняется.

Свёртывание крови — это важнейший этап работы системы гемостаза, отвечающий за остановку кровотечения при повреждении сосудистой системы организма. Совокупность взаимодействующих между собой весьма сложным образом различных факторов свёртывания крови образует систему свёртывания крови.

Свёртыванию крови предшествует стадия первичного сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и механической закупоркой агрегатами тромбоцитов места повреждения сосудистой стенки. Характерное время для первичного гемостаза у здорового человека составляет 1—3 минуты. Собственно свёртыванием крови (гемокоагуляция, коагуляция, плазменный гемостаз, вторичный гемостаз) называют сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, который полимеризуется и образует тромбы, в результате чего кровь теряет текучесть, приобретая творожистую консистенцию. Свёртывание крови у здорового человека происходит локально, в месте образования первичной тромбоцитарной пробки. Характерное время образования фибринового сгустка — около 10 минут . Свёртывание крови — ферментативный процесс.

Основоположником современной физиологической теории свёртывания крови является Александр Шмидт. В научных исследованиях XXI века , проведённых на базе Гематологического научного центра под руководством Атауллаханова Ф. И. , было убедительно показано [1] [2] , что свёртывание крови представляет собой типичный автоволновой процесс, в котором существенная роль принадлежит эффектам бифуркационной памяти.

Содержание

Физиология [ править | править код ]

Процесс гемостаза сводится к образованию тромбоцитарно-фибринового сгустка. Условно его разделяют на три стадии [3] :

  1. временный (первичный) спазм сосудов;
  2. образование тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов;
  3. ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.

Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов. Адгезия (прилипание) тромбоцитов к волокнам соединительной ткани по краям раны обусловлена гликопротеином фактором Виллебранда [4] . Одновременно с адгезией наступает агрегация тромбоцитов: активированные тромбоциты присоединяются к повреждённым тканям и друг к другу, формируя агрегаты, преграждающие путь потере крови. Появляется тромбоцитарная пробка [3] .

Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются различные биологически активные вещества (АДФ, адреналин, норадреналин и другие), которые приводят к вторичной, необратимой агрегации. Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина [3] , который воздействует на фибриноген с образованием сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты – образуется так называемый тромбоцитарно-фибриновый сгусток (тромбоцитарная пробка). Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, наступает её ретракция [3] .

Процесс свёртывания крови [ править | править код ]

Процесс свёртывания крови представляет собой преимущественно проферментно-ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, приобретают способность активировать другие факторы свёртывания крови [3] . В самом простом виде процесс свёртывания крови может быть разделён на три фазы:

  1. фаза активации включает комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы и переходу протромбина в тромбин;
  2. фаза коагуляции — образование фибрина из фибриногена;
  3. фаза ретракции — образование плотного фибринового сгустка.

Данная схема была описана ещё в 1905 году [5] Моравицем и до сих пор не утратила своей актуальности [6] .

В области детального понимания процесса свёртывания крови с 1905 года произошёл значительный прогресс. Открыты десятки новых белков и реакций, участвующих в процессе свёртывания крови, который имеет каскадный характер. Сложность этой системы обусловлена необходимостью регуляции данного процесса.

Современное представление с позиций физиологии каскада реакций, сопровождающих свёртывание крови, представлено на рис. 2 и 3. Вследствие разрушения тканевых клеток и активации тромбоцитов высвобождаются белки фосфолипопротеины, которые вместе с факторами плазмы Xa и Va, а также ионами Ca 2+ образуют ферментный комплекс, который активирует протромбин. Если процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани, речь идёт о внешней системе свёртывания крови (внешний путь активации свёртывания, или путь тканевого фактора). Основными компонентами этого пути являются 2 белка: фактор VIIа и тканевый фактор, комплекс этих 2 белков называют также комплексом внешней теназы.

Если же инициация происходит под влиянием факторов свёртывания, присутствующих в плазме, используют термин внутренняя система свёртывания. Комплекс факторов IXа и VIIIa, формирующийся на поверхности активированных тромбоцитов, называют внутренней теназой. Таким образом, фактор X может активироваться как комплексом VIIa—TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa—VIIIa (внутренняя теназа). Внешняя и внутренняя системы свёртывания крови дополняют друг друга [5] .

В процессе адгезии форма тромбоцитов меняется — они становятся округлыми клетками с шиповидными отростками. Под влиянием АДФ (частично выделяется из повреждённых клеток) и адреналина способность тромбоцитов к агрегации повышается. При этом из них выделяются серотонин, катехоламины и ряд других веществ. Под их влиянием происходит сужение просвета повреждённых сосудов, возникает функциональная ишемия. В конечном итоге сосуды перекрываются массой тромбоцитов, прилипших к краям коллагеновых волокон по краям раны [5] .

На этой стадии гемостаза под действием тканевого тромбопластина образуется тромбин. Именно он инициирует необратимую агрегацию тромбоцитов. Реагируя со специфическими рецепторами в мембране тромбоцитов, тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков и высвобождение ионов Ca 2+ .

При наличии в крови ионов кальция под действием тромбина происходит полимеризация растворимого фибриногена (см. фибрин) и образование бесструктурной сети волокон нерастворимого фибрина. Начиная с этого момента в этих нитях начинают фильтроваться форменные элементы крови, создавая дополнительную жёсткость всей системе, и через некоторое время образуя тромбоцитарно-фибриновый сгусток (физиологический тромб), который закупоривает место разрыва, с одной стороны, предотвращая потерю крови, а с другой — блокируя поступление в кровь внешних веществ и микроорганизмов. На свёртывание крови влияет множество условий. Например, катионы ускоряют процесс, а анионы — замедляют. Кроме того, существуют вещества как полностью блокирующие свёртывание крови (гепарин, гирудин и другие), так и активирующие его (яд гюрзы, феракрил).

Врождённые нарушения системы свёртывания крови называют гемофилией.

Методы диагностики свёртывания крови [ править | править код ]

Все многообразие клинических тестов свёртывающей системы крови можно разделить на две группы [7] :

  • глобальные (интегральные, общие) тесты;
  • «локальные» (специфические) тесты.

Глобальные тесты характеризуют результат работы всего каскада свёртывания. Они подходят для диагностики общего состояния свёртывающей системы крови и выраженности патологий, с одновременным учётом всех привходящих факторов влияний. Глобальные методы играют ключевую роль на первой стадии диагностики: они дают интегральную картину происходящих изменений в свёртывающей системе и позволяют предсказывать тенденцию к гипер- или гипокоагуляции в целом. «Локальные» тесты характеризуют результат работы отдельных звеньев каскада свёртывающей системы крови, а также отдельных факторов свёртывания. Они незаменимы для возможного уточнения локализации патологии с точностью до фактора свёртывания. Для получения полной картины работы гемостаза у пациента врач должен иметь возможность выбирать, какой тест ему необходим.

  • определение времени свёртывания цельной крови (методы Сухарева, Мас-Магро, Моравица);
  • тромбоэластография;
  • тест генерации тромбина (тромбиновый потенциал, эндогенный тромбиновый потенциал);
  • тромбодинамика.
  • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
  • тест протромбинового времени (или протромбиновый тест, МНО, ПВ);
  • узкоспециализированные методы для выявления изменений в концентрации отдельных факторов.

Все методы, измеряющие промежуток времени с момента добавления реагента (активатора, запускающего процесс свёртывания) до формирования фибринового сгустка в исследуемой плазме, относятся к клоттинговым методам (от англ. сlot — сгусток).

Нарушения свёртывания крови [ править | править код ]

Нарушения свёртываемости крови могут быть обусловлены дефицитом одного или нескольких факторов свёртывания крови, появлением в циркулирующей крови их иммунных ингибиторов

Процесс свертывания крови — ферментативный цепной (каскадный) процесс перехода растворимого белка фибриногена в нерастворимый фибрин. Каскадным он называется потому, что в процессе гемокоагуляции происходит последовательная цепная активация факторов свертывания крови. Свертывание крови является матричным процессом, так как активация факторов гемокоагуляции осуществляется на матрице. Матрицей могут быть фосфолипиды мембран разрушенных форменных элементов (главным образом II тромбоцитов) и обломки клеток тканей.

Процесс свертывания крови осуществляется в три фазы.

1я фаза — образование протромбиназы.

В крови, в зоне поврежденного сосуда, образуется активная протромбиназа, превращающая неактивный протромбин в тромбин.

Процесс образования протромбиназы — самый длительный и лимитирует весь процесс свертывания крови. Различают два пути формирования протромбиназы:

1. внешний, активируемый при повреждении сосудистой стенки и окружающих тканей;

2. внутренний — при контакте крови с субэндотелием, компонентами соединительной ткани сосудистой стенки или при повреждении самих клеток крови.

Внешний механизм формирования протромбиназы осуществляется при поступлении тканевого тромбопластина (фосфолипидные осколки мембран поврежденных клеток) в кровоток из поврежденных тканей и сосудистой стенки, взаимодействии его с плазменным фактором VII и ионами кальция. Образующийся в результате комплекс превращает неактивный плазменный фактор X в его активную форму (Ха).

Внутренний механизм запускается при появлении разрушенных и поврежденных клеток крови или при контакте фактора XII с субэндотелием.

Первый этап активации внутренней системы состоит в том, что фактор XII вступает в контакт с «чужеродными» поверхностями. В активации и действии фактора XII участвуют также высокомолекулярный кининоген, тромбин или трипсин.

Далее следует активация факторов XI и IX. После образования фактора IХа формируется комплекс: «фактор IХа + фактор VIII (антигемофильный глобулин А) + тромбоцитарный фактор 3 + ионы кальция». Этот комплекс активирует фактор Х.

Фактор Ха образует с фактором V и тромбоцитарным фактором 3 новый комплекс, называемый протромбиназой, Активация протромбокиназы по внешнему пути занимает около 15 секунд, по внутреннему — 2–10 минут.

2я фаза — образование тромбина.

Протромбиназа в присутствии ионов Са ++ превращает неактивный фермент плазмы протромбин в его активную форму — тромбин.

3я фаза — образование фибрина.

Превращение растворимого фибриногена в нерастворимую форму фибрин. Тромбин представляет собой пептидазу, вызывающую частичный протеолиз молекулы фибриногена, превращая его в фибрин.

Эта фаза протекает последовательно, в три этапа.

Первый этап — протеолитический.

Под действием тромбина происходит ферментативное расщепление димера фибриногена на две субъединицы. Тромбин отщепляет от молекулы фибриногена 4 пептида (два пептида А и два пептида В). В результате образуются фибрин-мономеры.

Второй этап — полимеризационный.

В результате полимеризации из молекул фибрин-мономеров образуется растворимый фибрин-полимер «S». Для полимеризации необходимо присутствие ионов кальция.

В основе этого неферментативного этапа лежит спонтанный самосборочный процесс, приводящий к агрегации фибрин-мономеров. Каждый из мономеров имеет 4 свободных центра связывания. Соединяясь ими друг с другом, мономеры в течение нескольких секунд формируют волокна фибрина. Процесс полимеризации происходит по принципу «бок в бок» или «конец в конец». Самосборка фибрина осуществляется путем формирования продольных и поперечных связей между фибрин-мономерами с образованием фибрин-полимера (фибрин S). Волокна фибрина S легко лизируются под влиянием не только плазмина, но и комплексных соединений, обладающих неферментативной фибринолитической активностью.

Третий этап — ферментативный.

Под влиянием фибринстабилизирующего фактора (FXIII) образуется нерастворимый фибрин («J»). Фибринстабилизирующий фактор активируется ионами Са ++ и тромбином.

Под влиянием активного фибринстабилизирующего фактора (фактор XIII активируется тромбином в присутствии ионов кальция) в фибрине образуются дополнительные дисульфидные связи, и сеть фибрина становится нерастворимой (растворимый фибрин S переходит в нерастворимый фибрин I).

В фибриновую сеть вовлекаются форменные элементы крови, в результате чего формируется кровяной сгусток.

Тромб в дальнейшем подвергается двум процессам:

1) ретракции (сокращению). Первоначально сгусток еще относительно рыхлый и он подвергается ретракции, которая обеспечивается белком тромбостенином (F-6 тромбоцитов). Сгусток уплотняется, становится более компактным и стягивает края раны;

2) фибринолизу (растворению).

Время свертывания крови 5–7 мин (по Ли-Уайту). Ускорение процесса свертывания крови называется гиперкоагуляцией, замедление этого процесса — гипокоагуляцией.

Схема свертывания крови изображена на рисунке 1.

Рисунок 1 — Схема свертывания крови (по Е. П. Иванову, 1979, 1980).

Стрелки сплошные — активирующее действие, пунктирные — превращение

Первичные и вторичные физиологические антикоагулянты.

Последнее изменение этой страницы: 2016-08-16; Нарушение авторского права страницы

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock detector