Утолщение ким в сонных артериях

Всероссийское научное общество кардиологов. Москва 2011

17. Методы доклинической неинвазивной диагностики атеросклероза

В настоящее время среди всех возможных методов инструментальной и лабораторной оценки субклинических проявлений атеросклероза различных сосудистых бассейнов, особенно у лиц с суммарным риском 5–9 % по шкале SCORE, в стандарт обследования с позиций оценки уровня риска вошли три основных параметра:

1) признаки субклинического поражения сонных артерий (утолщение комплекса интимамедия и наличие бляшек); 2) признаки поражения сосудов нижних конечностей (снижение лодыжечно-плечевого индекса); 3) скорость распространения пульсовой волны, как интегральный показатель повышения сосудистой жесткости. Все эти параметры являются независимыми прогностическими факторами и могут выступать в качестве суррогатной точки в процессе лечения ССЗ и профилактики осложнений. В данном разделе также коротко обсуждается место дисфункции эндотелия в качестве ФР. Данный фактор не вошел пока еще в стандарты стратификации риска, но очевидно будет использоваться в качестве маркера сосудистого повреждения в ближайшем будущем.

Выявление признаков субклинического атеросклероза у лиц с лиц умеренно повышенным суммарным риском, может быть основанием для более агрессивной профилактической тактики.

17.1. Оценка субклинического атеросклероза сонных артерий

17.1.1. Методы оценки

Ультразвуковое исследование сонных артерий сегодня стало основным методом оценки состояния крупных сосудов в эпидемиологических и клинических исследованиях, благодаря тому, что обладает следующими преимуществами:

  • неинвазивность;
  • количественный анализ и хорошая воспроизводимость [252]
  • предоставляет информацию не только о просвете сосуда, но и о состоянии самой стенки.

Стандартный протокол включает измерения на трех уровнях сосудистого русла и билатерально: в проксимальной, медиальной и дистальной точках на протяжении 1 см от бифукации по задней стенке общей сонной артерии (как наиболее отдаленной от датчика). Толщина комплекса интима-медиа (КИМ) определяется как расстояние между первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда согласно методике Pignoli и Salonen. Первая линия представляет собой границу между стенкой сосуда и его просветом (tunica intima), а вторая – прослойку коллагена по краю адвентиции (tunica adventicia). В дальнейшем рассчитывается средняя толщина КИМ как среднее из всех 12-ти измерений. Воспроизводимость данного индекса достигает 95 %. Используется датчик высокого разрешения (7,5 МГц).

Как в любой ультразвуковой методике, результаты теста в не которой степени субъективны, что делает необходимым условием выполнение исследования одним и тем же специалистом при оценке в динамике.

За повышение толщины КИМ принимают значения более 0,8 и менее 1,3 мм [253]. Локальные утолщения более 1,3 считаются свидетельством присутствия АСБ. В ряде рекомендаций принято считать утолщение КИМ начиная с 0,9 мм.

Помимо этого при данном исследовании возможна оценка диаметра общей сонной артерии в конце систолы и диастолы, что позволяет рассчитать индекс растяжимости артерии по формуле:
Р = СД – ДД/ДД/АДп,
где Р – растяжимость,
СД – систолический диаметр,
ДД – диастолический диаметр,
АДп – пульсовое АД.

17.1.2. Прогностическое значение

Утолщение КИМ является важным прогностическим маркером, о чем свидетельствуют данные Cardiovascular Health Study [254], где у больных с утолщением стенки сонных артерий наблюдался более высокий риск ИБС и МИ. Связь между наличием бессимптомного атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ и прогнозом изучена лучше и выявлена ассоциация АСБ в каротидных артериях с риском развития ИМ, инсульта и другой сердечно-сосудистой патологии [254–263]. Роттердамское исследование продемонстрировало значение утолщения КИМ сонных артерий как индикатора поражений других сосудов и независимого фактора сердечно-сосудистого риска [252].

17.1.3 Оценка наличия АСБ в сонных артериях

Оценка наличия или отсутствия АСБ в сонной артерии в комбинации с измерением толщины КИМ позволяет точнее диагностировать субклинический атеросклероз, чем только измерение КИМ. Критериями наличия АСБ в сонных артериях является локальное утолщение участка сонной артерии более, чем на 50 % в сравнении с окружающими участками или утолщение участка сонной артерии более, чем 1,5 мм с протрузией его в сторону просвета сосуда.

Учитывая ограниченность применения метода ультразвукового исследования сонных артерий в самой широкой практике измерение толщины КИМ и выявление АСБ в сонных артериях для диагностики доклинического атеросклероза наиболее целесообразно у лиц с промежуточной величиной сердечнососудистого риска (5–9 % по SCORE для стран высокого риска), естественно при отсутствии доказанной ИБС, заболеваний периферических артерий, цереброваскулярной патологии, СД и аневризмы брюшного отдела аорты). Кроме того, измерение КИМ и выявление АСБ целесообразно у пациентов, имеющих родственников первой линии с ранним развитием ССО (мужчины до 55 лет и женщины до 65 лет), лицам младше 60 лет хотя бы и с одним, но резко выраженным Ф Р, а также мужчинам старше 40 лет и женщинам старше 50 лет, имеющих хотя бы 2 ФР ССЗ (особенно при наличии ожирения и/или АГ). Тест показан, если степень агрессивности терапии не ясна и требуется дополнительная информация о наличии субклинического атеросклероза или величине сердечно-сосудистого риска. Проведение теста для определения величины риска не целесообразно, если уже имеет место доказанный атеросклероз или если результаты исследования не повлияют на проводимую терапию.

На рисунке 5 представлено сравнение величин относительного риска развития осложнений ИБС у людей, не имеющих жалоб в течение 2-х летнего наблюдения в зависимости от результатов физикального и инструментального обследования. Наибольшей прогностической значимостью обладают положительный результат стресс-теста (ОР=3,7) и наличие стенотического шума на бедренных артериях (ОР=3,05). Наличие АСБ в сонных артериях занимает третью позицию (ОР=2,81), превосходя такой признак, как наличие АСБ в бедренных артериях (ОР=2,39) и утолщение КИМ сонных артерий более 0,63 мм (ОР=2,26).

Рис 5. Относительный риск развития осложнений ИБС у людей, не имеющих жалоб в течение 2-х летнего наблюдения в зависимости от результатов физикального и инструментального обследования [255].

17.2. Оценка жесткости сосудов как маркер риска

Жесткость сосудистой стенки – свойство, зависящее от количества эластических элементов в сосудистой стенке. Обратным понятием жесткости является термин податливости сосудистой стенки, характеризующий способность сосуда к увеличению объема в ответ на повышение АД. Золотой стандарт измерения жесткости – оценка скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). В отличие от СРПВ, индекс аугментации (ИА) и центральное давление являются косвенными маркерами повышения сосудистой жесткости. Однако они дают дополнительную информацию об отраженной волне. ИА представляет собой отношение отраженной волны от нижней части аорты и артериолярного дерева и первоначальной волны, генерируемой сердцем в самом начале аорты. ИА зависит не только от сосудистой жесткости, но и от ЧСС, АД, самой отраженной волны, роста испытуемого, а также процесса сопряжения между деятельностью ЛЖ и сосудов. В связи с этим ИА нельзя считать специфическим методом оценки сосудистой жесткости, так как он отражает более сложную функцию сосудов [264].

17.2.2. Методы оценки

Все неинвазивные методы оценки сосудистой жесткости являются косвенными и оценивают некоторые суррогатные параметры, которые определяются жесткостью. Они включают три основных метода – СРПВ, анализ формы пульсовой волны на крупных артериях, а также прямое измерение взаимоотношений давления и диаметра сосуда.

В клинике в основном используется два подхода, которые являются доступными и могут быть выполнены вне специализированной лаборатории:

  • СРПВ;
  • анализ пульсовой волны центральных сосудов (сонных артерий, аорты или лучевой и других артерий с применением передаточной функции).

СРПВ представляет собой региональный показатель сосудистой жесткости. Этот параметр зависит от эластического модуля стенки артерии, ее геометрии (радиус и толщина стенки), а также плотности крови и уровня давления. Измерение включает оценку времени прохода пульсовой волны по анализируемому сегменту сосуда и расстояния между точками регистрации пульсовой волны. Метод считается золотым стандартом оценки сосудистой жесткости, так как имеет высокую прогностическую ценность как индикатор поражения органов-мишеней. Показатель СРПВ входит в официальный перечень рекомендуемых обследований больного с АГ для оценки степени риска, технически прост и объективен.

СРПВ более 12 м/с считается патологической и свидетельствует о существенном поражении сосудистой стенки.

Существует достаточно простой методический подход оценки жесткости артерий по расстоянию от зубца Q на ЭКГ и исчезновению тонов Короткова. Подобная функция встроена в некоторые приборы для суточного мониторирования АД и дает информацию, приближенную к показателю СРВП (Novacor). Метод может использоваться в эпидемиологических исследованиях. Его преимуществом является полная независимость результата от исследователя.

Методы регистрации пульсовой волны основаны на так называемой аппланационной тонометрии (Sphigmacor). Эта методика основана на представлении о том, что при сдавлении сосуда трансмуральное давление равно внутрисосудистому. Датчик располагают на поверхностно лежащем сосуде (например, на лучевой артерии) и сдавливают сосуд (не слишком сильно, чтобы не нарушить гемодинамику). Важно иметь твердую основу под сосудом (костные образования), что хорошо достигается при лоцировании лучевой или бедренной артерии. Труднее это выполнить в отношении плечевой артерии, которая располагается между сухожилиями, или для сонной артерии, под которой имеется жировая ткань (но считается возможным). Оптимальным местом регистрации с точки зрения физиологии является сонная артерия, которая ближе всего к аорте, но даже для сонных артерий справедлив феномен амплификации и расчет центрального АД требует поправки.

ИА рассчитывается по записи кривой давления на сонной артерии как отношение отраженной волны (давления аугментации) к пульсовому АД. В большинстве современных систем это делается автоматически путем компьютерного анализа. При наличии современного оборудования (Sphigmacor и др.) оценка индекса аугментации и центрального АД является достаточно простой методикой, требующей минимальных навыков.

17.2.3. Жесткость сосудов как ФР

В последнее время появились сообщения о прогностической значимости показателя СРПВ. J. Blacher с соавт. в 1999 году опубликовали данные об обследовании более 700 пациентов АГ и патологией почек, где показали, что скорость распространения пульсовой волны может служить независимым маркером сердечно-сосудистого риска. В дальнейшем было установлено, что этот показатель является предиктором коронарных событий [260]. Группой Laurent в 2001 и 2003 гг. было показано увеличение общей и сердечно-сосудистой смертности, а также риска инсульта у пациентов АГ по мере нарастания СРПВ [264]. Ряд исследователей продемонстрировал негативную прогностическую роль повышения СРПВ у пожилых, а недавно это было показано для популяции в целом [259]. При этом во всех этих исследованиях СРПВ выступала как более сильный прогностический фактор, чем уровень АД, в том числе пульсового. Причины столь существенной связи между жесткостью сосудистой стенки и прогнозом также двояки. С одной стороны, повышение жесткости ведет к росту центрального АД и повышению нагрузки на жизненно важные органы. С другой стороны, повышение СРПВ может отражать атеросклеротический процесс, так как замещение эластина коллагеном и пролиферация гладкомышечных клеток ускоряет процессы атеросклероза.

Метаанализ 11 исследований свидетельствует о том, что простое измерение СРПВ между сонной и бедренной артериями обладает независимым от традиционных ФР прогностическим значением [264].

17.3. Оценка субклинического атеросклероза сосудов нижних конечностей

Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) является достаточно простым методом раннего выявления облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей, который также дает возможность оценки тяжести этого поражения. Определение ЛПИ осуществляется путем измерения уровня САД при допплерографии плечевой, заднеберцовой артерий и тыльной артерии стопы. Наиболее высокий уровень САД на одной из четырех артерий стопы должен быть разделен на максимальное САД, измеренное на плечевых артериях. Полученная величина и является значением ЛПИ.

ЛПИ = САД на лодыжке/САД на плече

(например, САД на лодыжке равно 140 мм рт.ст., а на плечевой артерии – 110 мм рт.ст., следовательно, ЛПИ = 140/110 = 1,27)

Величина ЛПИ от 1,0 до 1,3 считается нормальной.

ЛПИ>1,3 указывает на кальцинированность артерии нижних конечностей (артерия плохо поддается компрессии). Это характерно, в частности, для больных СД с явлениями медиакальциноза Менкеберга. В ряде случаев у этих пациентов медиакальциноз делает невозможным пережатие артерии и измерение ЛПИ.

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

При артериальной гипертонии (АГ) в сосудах происходит утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток повышает степень вазоконстрикции вследствие влияния нейрогормонов, приводит к росту общего периферического сопротивления, что способствует стабилизации и усугублению АГ. Утолщение стенки и ее лейкоцитарное пропитывание предрасполагает к развитию и прогрессированию атеросклероза.

Выявлено, что структурные изменения средней оболочки сонной артерии (увеличение толщины комплекса интима–медиа (ТКИМ) сонных артерий) находится в прямой зависимости от уровня повышения эндотелина в плазме крови у больных АГ, что подтверждает роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании процессов ремоделирования в сосудистом русле.

По данным многочисленных исследований, увеличение ТКИМ ассоциируется с увеличением числа сердечно–сосудистых осложнений. Этот показатель сам по себе является независимым фактором риска транзиторных ишемических атак, мозговых инсультов и инфарктов миокарда. Так, у лиц мужского пола с ТКИМ общих сонных артерий более 1,17 мм и у женщин, имеющих ТКИМ комплекса более 0,86 мм, вероятность развития транзиторной ишемической атаки или мозгового инсульта увеличивается примерно в 2 раза. По данным M. Bots и соавт. (Роттердамское исследование), увеличение ТКИМ уже в диапазоне нормальных значений (от 0,75 до 0,91 мм) сопровождается увеличением относительного риска развития первого инсульта в 4,8 раза. В исследовании SMART (Second Manifestation of Arterial Disease) при ультразвуковом исследовании сонных артерий у 2374 больных с установленными сосудистыми заболеваниями было выявлено, что увеличение общего ТКИМ ассоциируется с высоким риском сосудистых эпизодов, особенно ишемического инсульта. Эта связь была независима от пола, возраста, наличия атеросклеротических изменений сонных артерий и выявлялась у больных с ишемической болезнью сердца, поражением периферических артерий, инсультом и транзиторными ишемическими атаками, что еще раз подчеркивает самостоятельное значение ТКИМ сонных артерий, как независимого фактора риска развития ишемического инсульта.

Увеличение этого показателя на 0,1 мм ассоциируется с повышением риска инфаркта миокарда приблизительно на 11%, а в исследовании ARIC был установлен рост частоты развития ИБС при увеличении ТКИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм в 4,3 у мужчин и в 19,5 раз у женщин.

Тесная взаимосвязь утолщения стенки сонной артерии и риска развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений ассоциируется с высокой частотой встречаемости повышенных значений ТКИМ у бессимптомных пациентов с высоким риском сердечно–со­судистых осложнений. A. Favre и соавт. показали, что среди 2142 пациентов без признаков атеросклеротического заболевания, но с двумя факторами риска (такими как семейный анамнез сердечно–сосудистых заболеваний, АГ, дислипидемия, сахарный диабет, избыточная масса тела, курение, низкая физическая активность) увеличение ТКИМ и атеросклеротические бляшки выявлены в 59,3% случаев.

В финском исследовании OPERA (513 пациентов с АГ и 518 человек без АГ) была выявлена взаимосвязь между уровнем систолического АД и ТКИМ общей сонной артерии, при этом во всех возрастных периодах частота встречаемости атеросклеротических бляшек была существенно выше у мужчин, чем у женщин. Комбинированный показатель ТКИМ+бляшка тесно коррелировал с возрастом, мужским полом, гипергликемией. В исследовании Kuopio Ischemic Heart Disease Study у 1165 мужчин в возрасте 42–65 лет частота наличия утолщения комплекса интима–медиа была в 2,61 выше у людей с АГ, чем с нормальным уровнем артериального давления (АД), а при систолическом АД > 175 мм рт.ст. отмечалось увеличение частоты наличия в 3,61 раза. В исследовании ELSA оценивалась ТКИМ у пациентов в возрасте 45–75 лет с диастолическим АД (ДАД) – 95–115 мм рт.ст. и систолическим АД (САД) – 150–210 мм рт.ст.: в 17% случаев выявлено увеличение ТКИМ сонных артерий, в 82% выявлены атеросклеротические бляшки и только в 1% случаев – норма. Исходная величина ТКИМ корригировала с возрастом, мужским полом, среднесуточным пульсовым АД (ПАД) и САД, суточной вариабельностью САД и ПАД, клиническим САД.

Иными словами, высокая прогностическая значимость увеличения ТКИМ (часто отмечаемая у бессимптомных больных) должна определить высокую потребность в диагностике увеличения ТКИМ сонных артерий.

Следует подчеркнуть, что ультразвуковые признаки утолщения стенки артерий (определяемые с помощью ультразвукового исследования сонных артерий в В–режиме) вошли в европейские и российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, как одна из характеристик поражения органов–ми­шеней. В качестве нормы, предложенной экспертами Европейского общества по гипертонии и Евро­пей­ского общества кардиологов в 2003 г., выбраны значения ТКИМ менее 0,9 мм; увеличение ТКИМ – ≥0,9 мм и

В настоящее время целью лечения больных АГ является снижение сердечно–сосудистой смертности и риска развития осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, сердечной и почечной недостаточности). По­этому задачами антигипертензивной терапии явля­ют­ся не только снижение АД до целевого уровня, но и обратное развитие поражений органов–мишеней. Этим требованиям должен отвечать и современный антигипертензивный препарат. В настоящее время приоритет в лечении АГ отдан комбинированной терапии, прежде всего – фиксированным комбинациям .

Одной из рациональных комбинаций (относительно редко используемой) является комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и β –адрено­блокатора. Совместное назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция и β –адреноблокатов приводит к значительному снижению АД за счет потенцирования эффекта и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов. Так, β –адрено­бло­ка­торы уменьшают выраженность активации симпатической нервной системы, которая может возникнуть на начальном этапе лечения антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, тем самым противодействуя развитию тахикардии. Они также уменьшают частоту возникновения и степень тяжести других нежелательных эффектов дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанных с избыточной вазодилатацией (покраснение кожных покровов, чувство жара и др.). Дигидро­пири­ди­новые антагонисты кальция уменьшают выраженность брадикардии в ответ на применение β –адрено­блока­торов. В силу метаболической нейтральности антагонистов кальция совместное применение с β –адрено­блокаторами не должно приводить к развитию неблагоприятных метаболических сдвигов.

Данная комбинация показана в первую очередь больным АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца, так как оба ее компонента обладают выраженной антиангинальной и антиишемической активностью. Высокая эффективность и безопасность различных комбинаций дигидропиридинового антагониста кальция и β –адреноблокатора по сравнению с монотерапией показана в ряде исследований.

Наиболее известной в настоящее время фиксированной комбинацией дигидропиридинового антагониста кальция и β –адреноблокатора является препарат Логимакс, содержащий метопролола сукцината 50 мг и фелодипина 5 мг. Исследований, посвященных влиянию данной фиксированной комбинации на ТКИМ сонных артерий, в доступной литературе нет.

Однако влияние метопролола сукцината, входящего в состав Логимакса, на торможение атеросклеротических изменений в сонных артериях изучено в двух рандомизированных двойных слепых плацебо–контро­лируемых исследованиях. В исследовании BCAPS срав­нивали влияние метопролола сукцината в низкой дозе и плацебо на прогрессирование утолщения интимы – медии сонных артерий. Через 18 и 36 мес. отмечено до­стоверно более медленное увеличение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий в группе метопролола сукцината по сравнению с плацебо. В другом исследовании – ELVA изучали гипотезу о дополнительном антиатеросклеротическом эффекте метопролола сукцината по сравнению с плацебо у пациентов с гиперхолестеринемией, получавших терапию статинами. Через 3 года в группе метопролола по–прежнему от­ме­чена более низкая по сравнению с исходными данными толщина интимы–медии, тогда как в контрольной группе она увеличилась, что свидетельствует о прогрессировании атеросклеротического процесса в сонных артериях.

Антиатеросклеротический эффект метопролола сукцината может быть объяснен несколькими факторами. Одним из главных, по–видимому, служит угнетение активности симпатической нервной системы. Атеро­генный эффект симпатической активации явля­ется результатом сложного взаимодействия гемодинамических факторов и биохимических процессов. Изменения на биохимическом уровне (снижение атерогенной активности) вследствие блокады симпатических влияний, вероятно, связаны с увеличением продукции простациклинов, угнетением активности тромбоцитов, снижением аффинности липопротеинов низкой плотности к протеогликанам сосудистой стенки и, следовательно, уменьшением повреждающего воздействия на эндотелий.

Положительное влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция по уменьшению ТКИМ сонных артерий подтверждено в ряде крупных многоцентровых исследований. В исследовании PREVENT было установлено достоверное уменьшение прогрессирования ТКИМ сонной артерии почти в 4 раза у больных, получающих амлодипин по сравнению с группой плацебо. В исследовании ELSA показано, что дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения лацидипин по сравнению с β –блокатором атенололом достоверно замедлял утолщение интимы–медии сонных артерий, причем этот эффект лацидипина не зависел от степени снижения АД. В исследовании INSIGHT установлено, что терапия нифедипином GITS приводит к значимо большему снижению ТКИМ сонных артерий, чем терапия ко–ами­лозидом (гидрохлортиазид и амилорид). Многочис­ленными экспериментальными исследованиями было доказано, что антагонисты кальция уменьшают площадь атеросклеротического поражения и обладают целым рядом протекторных эффектов, реализуемых посредством различных механизмов, не обязательно связанных с блокадой входа ионов кальция.

В эксперименте показан антиоксидантный эффект антагонистов кальция: они снижают активность перекисного окисления липопротеидов низкой плотности. Существенное значение в реализации ангиопротекторного эффекта антагонистов кальция имеет их антиагрегантная активность. Сочетание антиагрегантной активности, антиоксидантных и ангиопротекторных свойств должно приводить к подавлению формирования атеросклеротических бляшек.

Таким образом, можно предположить, что положительное влияние Логимакса на ТКИМ будет реализовываться через оба препарата, входящих в его состав.

Нами обследовано 38 пациентов от 44 до 80 лет с АГ II–III степени, не получавших антигипертензивную терапию, как минимум, за 2 недели до включения в исследование. Критерии включения: мужчины и женщины 18–80 лет с АГ II–III ст.; наличие у пациентов поражения органов–мишеней, в том числе утолщения комплекса интима–медиа сонных артерий. Критерии исключения: зависимость от алкоголя, лекарственных препаратов; психические заболевания или недееспособность; отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству; прогрессирование АГ в течение последнего месяца; наличие в анамнезе инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда; нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения I–IV функционального класса; сердечная недостаточность I–IV класса по NYHA; нарушения ритма и проводимости сердца; сахарный диабет; курение; клинически значимое заболевание дыхательных органов, желудочно–кишечного тракта, нервной системы, почек, гематологическое за­бо­левание, тяжелые эндокринные нарушения; паркинсо­низм или другие заболевания, сопровождающиеся дро­жанием мышц; беременность, лактация; индекс мас­сы тела ≥30 кг/м 2 .

После предварительного обследования пациентам был назначен Логимакс (фелодипин 5 мг / метопролола сукцинат 47,5 мг). Первоначально пациенты получали 1 таблетку один раз в сутки утром. Эффективность антигипертензивной терапии оценивалась путем офисного измерения АД через 4 недели терапии. При недостижении целевых значений АД (менее 140/90 мм рт.ст.) дозу увеличивали до 2 таблеток один раз в сутки. Если еще через 4 недели АД не достигало целевых значений или же отмечалась непереносимость препарата, пациенты выбывали из исследования.

В течение 24 недель продолжили наблюдаться 36 пациентов, достигших целевых значений «офисного» АД на 8–й неделе терапии (94,7% из обследованных больных), 3/4 из них получали одну, а 1/4 – две таблетки Логимакса 1 раз в сутки утром. Характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.

Всем пациентам в начале исследования проводили общеклиническое обследование, измерение офисного АД по Короткову, суточное мониторирование АД (СМАД), ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий с определением ТКИМ сонных артерий. Через 24 недели терапии всем пациентам повторно выполнялось СМАД, через 48 недель лечения – ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий.

Через 48 недель лечения Логимакс достоверно снижал как систолическое, так и диастолическое АД (табл.2), при этом снижение САД составило в среднем 31 мм рт.ст., а ДАД – 21 мм рт.ст.

В группе Логимакса из 36 больных утолщение комплекса интима/медиа отмечено у 17 (47,2%) пациентов, из них 10 мужчин (58,8%) и 7 женщин (41,2%), больных с АГ II степени – 6 (35,3%), АГ III степени – 11 (64,7%), па­циентов моложе 60 лет – 9 (52,9%), ³ 60 лет – 8 (47,1%).

Через 48 недель у пациентов, находящихся на терапии Логимаксом, достоверно уменьшилась ТКИМ обеих сонных артерий (рис. 1).

Из 17 пациентов с утолщением комплекса интима–медиа правой и левой сонных артерий через 48 недель терапии Логимаксом ТКИМ правой сонной артерии пришла к нормальным значениям у 6 (35,3%) пациентов (рис. 2). Из них мужчин – 2 (33,3%), женщин – 4 (66,7%), 1 (16,7%) пациент моложе 60 лет, 5 (83,3%) больных ≥60 лет, 3 (50,0%) пациентов с АГ II степени, 3 (50,0%) больных АГ III степени.

ТКИМ правой сонной артерии уменьшилась у 6 (35,3%) пациентов (из них 5 (83,3%) мужчин, одна (16,7%) женщина, 6 (100,0%) пациентов моложе 60 лет, 2 (33,3%) больных АГ II степени, 4 (66,7%) пациента с АГ III степени).

ТКИМ правой сонной артерии не изменилась у 4 (23,5%) пациентов [3 (75%) мужчин, одной (15%) женщины; из них: 2 (50%) пациента моложе 60 лет, 2 (50%) больных ≥60 лет, 1 (15%) пациент с АГ II степени, 3 (75%) больных АГ III степени]. ТКИМ правой сонной артерии увеличилась у одного (5,9%) пациента (женщина ≥60 лет с АГ III степени), при этом целевые значения по данным среднесуточных показателей СМАД у этой пациентки не достигнуты.

ТКИМ левой сонной артерии пришла к нормальным значениям у 2 (11,8%) пациентов (мужчины и женщины, один пациент моложе 60 лет, один ≥60 лет, один пациент с АГ II степени, один с АГ III степени) (рис. 3). Целевые значения по данным среднесуточных показателей СМАД у этих пациентов не достигнуты.

ТКИМ левой сонной артерии уменьшилась у 8 (47,1%) пациентов (из них 5 (62,5%) мужчин, 3 (37,5%) женщины, 3 (37,5%) пациента моложе 60 лет, 5 (62,5%) ≥60 лет, 3 (37,5%) пациента с АГ II степени, 5 (62,5%) с АГ III степени).

ТКИМ левой сонной артерии не изменилась у 6 (35,3%) пациентов (3 мужчин, 3 женщин, 4 (66,7%) пациентов моложе 60 лет, 2 (33,3%) больных ≥60 лет, один пациент с АГ II степени, 5 больных АГ III степени). ТКИМ левой сонной артерии увеличилась у одного (5,9%) пациента (мужчина моложе 60 лет с АГ II степени), при этом целевые значения по данным среднесуточных показателей СМАД у этого больного не были достигнуты.

Таким образом, у пациентов с АГ II–III степени фиксированный комбинированный антигипертензивный препарат Логимакс продемонстрировал высокую эффективность – почти 95%–ое достижение целевого АД. Кроме того, данный препарат обладает органопротективными свойствами: на фоне года лечения Логимак­сом уменьшается ТКИМ сонных артерий, при этом у части пациентов она достигла нормальных значений. Можно предположить, что положительное влияние Логимакса на ТКИМ реализуется через оба компонента ( β –блокатор метопролола сукцинат и дигидропиридиновый антагонист кальция фелодипин), входящих в его состав. Более широкое применение Логимакса в клинической практике позволит улучшить ситуацию с лечением АГ и, следовательно, снизить риск ее сердечно–сосудистых осложнений.

Литература
1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. Москва, Медиа Медика, 2007.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, №6, приложение 2.
3. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid intima–media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study. Circulation 1997; 96: 1432–7.
4. Burke GL, Evans GW, Riley WA et al. for the ARIC Study Group: Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle–aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke 1995; 26: 386–91.
5. Dijk JM, van der Graat G, Bots ML et al. Carotid intima–media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. Eur Heart J, 2006; 24: 1971–8.
6. Hedblad В., Wikslrand J., Janzon L. el al. Low–dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima–media thickness (IMT): main results from the Beta–Blocker Cholester ol–Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001;103:1721—1726.
7. Paivansalo M, RantalaA, KaumaH, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis in middle–aged hypertensive and control subjects. A cross–sectional systematic study with duplex ultrasound. J Hypertens 1996; 14: 1433–1439.
8. Wiklund O., Hulthe J., Wlkstrand J. et al. Effect of controlled release/ extended release metoprolol on carotid intima–media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3–year randomized study. Stroke 2002;33:572–577.

Вернуться к номеру

Утолщение комплекса интима-медиа внутренней сонной артерии как предиктор ишемического инсульта

Авторы: Т.С. МИЩЕНКО, Е.В. ПЕСОЦКАЯ, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков

Версия для печати

На сегодняшний день мозговой инсульт (МИ) является второй по частоте причиной смертности во всем мире. Кроме того, инсульт — ведущая и все более частая причина смертности и инвалидизации в странах Восточной Европы [1]. В 2005 г. инсульт послужил причиной 5,7 млн смертельных исходов во всем мире, и прогнозируется рост смертности от инсульта до 6,7 млн в 2015 г. и до 7,8 млн в 2030 г. в случае, если не будет предпринято никаких глобальных мер по борьбе с этой эпидемией [2]. Актуальна эта проблема и в Украине. В 2005 г. распространенность всех форм инсульта в Украине составила 313,7 на 100 тыс. населения, а заболеваемость — 269,8 на 100 тыс. населения [3]. По данным Европейских исследователей, на каждые 100 тыс. населения приходится 600 больных с последствиями МИ, из них 60 % являются инвалидами. Экономические затраты на инсульты в Европе составляют 20 млрд евро в год [4].

В структуре острых сосудистых поражений мозга ведущая роль принадлежит ишемическому инсульту. В экономически развитых странах он составляет 80 %, в Украине соотношение ишемических нарушений мозгового кровообращения к геморрагическим составляет 3 : 1 в восточных регионах страны и 4 : 1 — в западных [5]. Среди всех нарушений мозгового кровообращения уточненного генеза наиболее распространенным является атеротромботический инсульт (АИ) — 34 %. АИ развивается вследствие атеросклероза экстракраниальных и крупных интракраниальных артерий. При этом подтипе инсульта инфаркт в веществе мозга чаще всего обусловлен тромбозом, атеросклеротической окклюзией либо критическим стенозом экстра- и/или интракраниальных сосудов. У 1/3 больных с АИ инфаркт мозга связан с артерио-артериальными эмболиями, в основном из «нестабильных» атеросклеротических бляшек внутренних сонных артерий (ВСА) [8].

Исходя из этого, центр внимания ангиологов переместился на выявление наиболее ранних процессов в сосудах, тех этапов болезни, когда еще можно рассчитывать на более благоприятный результат лечебных и профилактических мероприятий.

В последние годы особенно активно изучается состояние комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий и взаимосвязь между факторами риска МИ и толщиной комплекса интима-медиа ВСА. Толщина КИМ является в настоящее время сонографическим маркером раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки и не только отражает местные изменения сонных артерий, но также свидетельствует о распространенности атеросклероза [11, 12]. Ультразвуковое исследование артерий с высокой разрешающей способностью — удобный неинвазивный метод изучения стенки сонной артерии. При диагностическом исследовании оцениваются численная характеристика толщины КИМ ВСА и ее состояние (уплотнение или разрыхление интимы). При этом КИМ оценивается в месте его максимального утолщения. При начальной фазе атеросклероза отмечается изолированное изменение состояния интимы: изменяется ее эхогенность, нарушается дифференцировка на слои, появляется неоднородность и неровность поверхности. Динамическое наблюдение за состоянием КИМ проводится при оценке эффективности медикаментозного лечения или наблюдении за естественным течением атеросклероза [18, 19]. Особенности различий выраженности утолщения КИМ варьируют в зависимости от возраста, длительности гипертензии, индекса массы тела (особенно у женщин) и патологии коронарных артерий [13, 15]. Асимметричность патологии зависит от концентрации глюкозы в крови, наличия диабета, курения. Статистически значима взаимосвязь между полами (у женщин — периодом менопаузы), величиной систолического АД, давностью инфаркта миокарда [13, 15, 18]. Ультразвуковая визуализация в В-режиме позволяет количественно и качественно оценивать состояние КИМ. Как показано в исследованиях Crouse и cоавт., курение, гипертензия и повышение в крови уровня холестерина липопротеидов низкой плотности тесно связаны с увеличением толщины КИМ общей и внутренней сонных артерий у мужчин и женщин [15, 19, 22]. В работе Matthews и соавт. [20] показано, что у лиц, у которых наблюдается повышение АД и учащается число сердечных сокращений во время психического стресса, повышается риск атеросклероза. Корреляционный анализ в этом исследовании показал, что большая толщина КИМ была связана со значительным повышением систолического АД во время стресса. Эти корреляции могут быть маркером для деформаций артерий у гипертоников. У больных с толщиной КИМ больше 0,77 мм имелась хотя бы одна атеросклеротическая бляшка в сонных артериях. Утолщение КИМ в общей сонной артерии выявило взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от возраста, но не от образа жизни, социальных и других факторов риска. Утолщение КИМ и наличие бляшек в бифуркации общей сонной артерии связаны с курением, физическим трудом, уровнем фибриногена в крови [13, 26, 29, 34].

Известно, что толщина КИМ сонной артерии и тучность являются независимыми детерминантами инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний. В работах многих авторов продемонстрировано, что толщина КИМ ВСА положительно коррелирует с атеросклерозом, определенным морфологически и клинически, и может использоваться как суррогатный маркер субклинического атеросклероза [9, 11, 12]. Большое количество эпидемиологических исследований показали, что толщина КИМ имеет сильную взаимосвязь с риском инфаркта миокарда и инсультом [9, 15, 17, 22, 30, 31]. В последних исследованиях установлено, что толщина КИМ имеет выраженную наследуемость [10, 24, 35]. Уже сообщалось о существенных взаимосвязях между тучностью и толщиной КИМ [9, 13]. Вероятно, общие генетические факторы могут частично объяснять отношения между этими двумя врожденными и наследуемыми чертами (Североманхэттенское исследование NOVAS) [10]. Исследовалась наследуемость общих генов между толщиной КИМ и фенотипами ожирения. Значимые фенотипические корреляции (в пределах от 0,08 до 0,23) были найдены между толщиной КИМ в каждом сегменте и 3 фенотипами тучности (индексом массы тела, окружностью талии и толщиной складки кожи). В частности, индекс массы тела и толщина КИМ могут иметь существенные общие генетические факторы. Это дает возможность предположить, что любые интервенции, направленные на изменение выражения гена, могут уменьшить толщину КИМ и тучность одновременно, каждая из которых является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Это исследование наследственности общего значения толщины КИМ в целом согласуется с предыдущими исследованиями, которые проводились в различных этнических группах [24, 35, 36]. В них сообщалось, что толщина КИМ общей сонной артерии (ОСА) может находиться под более сильным генетическим влиянием, чем в области бифуркации и ВСА. Задача исследования Dai Wang, Huiying Yang, Manuel J. Quinones et al. состояла в том, чтобы идентифицировать генетические детерминанты толщины КИМ как субклинический показатель атеросклероза. Хотя ранее было продемонстрировано, что толщина КИМ взаимосвязана с ИБС, является мощным предиктором клинических сердечно-сосудистых событий и является наследственной в значительной степени. Немного известно о генах, влияющих на толщину КИМ. По результатам исследования, 3 локуса на хромосомах 2, 6 и 13 влияют на толщину КИМ общей сонной артерии. Среди них наиболее существенное влияние имеет сцепление на хромосоме 2. Однако, по недавним результатам Framingham Heart Study, значимое сцепление с толщиной КИМ ВСА выявлено на хромосоме 12 [23, 24, 36].

Определенный интерес представляет изучение отношений между формированием бляшки, увеличением толщины КИМ и возрастом. Оба изменения связаны со старением и ускоряются гипертензией и др. факторами риска [6–9]. Проведенное в Японии [40] изучение каротидной бляшки и толщины КИМ у пациентов разных возрастных групп от молодых до долгожителей показало, что толщина КИМ взаимосвязана с возрастом (Р = 0,0001), гипертензией (Р = 0,0001), сахарным диабетом (Р = 0,0001) и мужским полом (Р = 0,005), но не связана с липидами сыворотки и курением. Субъектов с бляшками в возрасте до седьмого десятилетия было мало или не было совсем. Для 6-го и 7-го десятилетий среднее значение КИМ с бляшками было значительно выше, чем у субъектов без бляшек. Однако после 9-го десятилетия жизни эта взаимосвязь была несущественна. Существует небольшое количество доступных данных о показателях прогрессии толщины КИМ на определенных участках и их отношении к сосудистым факторам риска. Каротидная бифуркация (БИФ) и ВСА — это участки, предрасположенные к образованию атеросклеротической бляшки, и измерение толщины КИМ на этих участках может стать лучшей оценкой атеросклероза, чем измерения ОСА. Это подтверждается данными, которые показывают, что базовое значение КИМ ВСА является лучшим предиктором инцидентного сосудистого случая, чем КИМ ОСА [9, 11, 12, 27]. Исследование Andrew D. Mackinnon, Paula Jerrard-Dunne et al. [21] продемонстрировало, что показатель прогрессии КИМ значительно изменяется в зависимости от артериального участка, используемого для измерения. Прогрессия КИМ была больше во ВСА по сравнению как с БИФ, так и с ОСА. Кроме того, только прогрессия КИМ ВСА коррелировала с полным диапазоном базовых сосудистых факторов риска. Эти результаты дают возможность предположить, что прогрессия КИМ ВСА может быть более устойчивым измерением сосудистых факторов риска, чем более часто используемый показатель КИМ ОСА. Прогрессия КИМ была наибольшей в ВСА, затем в БИФ и только потом в ОСА. Показатель прогрессии был более чем в 30 раз больше во ВСА по сравнению с ОСА. Толщина КИМ сонной артерии известна как промежуточный фенотип атеросклероза. Этот результат соответствует тому, что известно о естественном развитии заболевания с формированием бляшки, имеющей предрасположенность к образованию в области БИФ и ВСА.

В последнее время появляются работы, демонстрирующие связь постоянно возрастающей толщины КИМ сонной артерии и риска рецидивного инсульта. Так, K. Spengos, G. Tsivgoulis, E. Manios [22] показали, что каждое приращение 0,1 мм толщины КИМ ОСА увеличивало вероятность рецидивного инсульта на 16,5 %. Существуют работы, указывающие на существенную корреляцию между толщиной КИМ ОСА и тяжестью цереброваскулярных заболеваний.

Таким образом, изложенные выше данные еще раз убеждают в необходимости использования лекарственных средств, замедляющих прогрессирование атеросклероза, с целью профилактики МИ, связанного с атеросклеротическим поражением магистральных артерий головы. К таким лекарственным препаратам прежде всего относятся статины. Данные 38 рандомизированных исследований гиполипидемических средств, выполненных с 1966 по 2001 г. и включавших более 80 тыс. больных, показали, что длительное применение статинов снижало частоту нефатальных ишемических инсультов и это было связано, в первую очередь, со снижением уровня холестерина.

В исследовании ТNT снижение средних значений холестерина липопротеидов низкой плотности с 2,6 до 2 ммоль/л у больных с ишемической болезнью сердца за счет увеличения дозы аторвастатина с 10 до 80 мг/сут. приводило к достоверному уменьшению риска возникновения инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) на 23 %. По данным одного из последних исследований SPARCL, которое включало 4731 больного с ишемическим инсультом или ТИА, снижение средних значений липопротеидов низкой плотности с 3,3 до 1,9 ммоль/л за счет использования аторвастатина в дозе 80 мг/сут. на протяжении 4,9 года привело к достоверному уменьшению риска очередного инсульта на 16 %. Риск ТИА при этом уменьшился на 23 %.

В целом накопленные данные свидетельствуют о том, что оценка эхогенности и толщины КИМ ВСА дает косвенную характеристику активности атеротромботического процесса и особенно важна при выявлении ранних стадий атеросклеротического поражения. В связи с этим целесообразным является назначение пациентам с выявленным утолщением КИМ ВСА гиполипидемических препаратов (статинов) с целью первичной и вторичной профилактики атеротромботического инсульта.

1. Хачински В. Инсульт: решение проблемы на повестке дня // Мат-лы Второго Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». — Москва: МедиаСфера, 2007. — С. 72-73.

2. Кулебрас А. Инсульт — острое заболевание, которое можно предотвратить // Мат-лы Второго Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». — Москва: МедиаСфера, 2007. — С. 74-75.

3. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні // Міжнародний неврологічний журнал. — 2006. — 3 (7). — С. 9-15.

4. Andlin-Sobocki P., Jonson B., Wittchen H., Olesen J. Cost of disorders of the brain in Europe // European Journal of neurology. — 2005. — № 12 (Suppl. 1) — P. 1-27.

5. Міщенко Т. С., Лапшина Л. А., Реміняк І. В. та ін. Структура факторів ризику мозкового інсульту в деяких регіонах України за даними регістру інсульту // Мат-ли III Національного конгресу неврологів, психіатрів та наркологів України. — Харків, 2007. — С. 87.

6. Мищенко Т.С., Песоцкая Е.В. Состояние магистральных сосудов головы и шеи у больных, перенесших атеротромботический инсульт // Актуальні питання медичної науки та практики. Збірник наукових праць. — Вип. 67. — Запоріжжя, 2004. — С. 128-132.

7. Мищенко Т.С. Вторичная профилактика мозгового инсульта // Рекомендации для практических врачей. — Киев, 2003. — 19 с.

8. Песоцкая Е.В. Роль структурно-функциональных изменений стенки внутренней сонной артерии в патогенезе атеротромботического инсульта: Дис. канд. мед. наук, 2007.

9 . Heiss G., Sharret A.R., Barnes R., Chamb less L.E., Szklo M., Alzola C. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in population: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study // Am. J. Epidemiol. — 1991. — 134. — 250-256.

10. Hank Juo S., Lin H., Rundek T., Sabala E. et al. Genetic and Environmental Contributions to Carotid Intima-Media thickness and obesity phenotypes in the Northern Manhattan Family Study // Stroke. — 2004. — 35. — 2243-2247.

11. Grosset D.G., Georgiadis D., Abdullah I., Bone I., Lees K.R. Doppler emboli signals vary according to stroke subtype // Stroke. — 1994. — 25. — 382-384.

12. Fuentes B., Garces M.C., Diez Tejedor E. et al. Endothelial dysfunction markers in stroke patients // Cerebrovasc. Dis. — 2002. — 13 (Suppl. 3). — 31.

13. Folsom A.R., Eckfeldt J.H., Weitzman S. et al. For the Atherosclerosis Risk in communities (ARIC) Study Investigators Relation of carotid artery wall thikness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity // Stroke. — 1994. — 25. — 66-73.

14. Espeland M.A., Rong Tang, Terry J.G. et al. Associated of risk factors with segment-specific intimal-medial thickness of the extracranial carotid artery // Stroke. — 1999. — 30. — 1047-1055.

15. Ebrahim S., Papacosta O., Whincup P., Wannamethee G., Walker M. et al. Carotid plaque, intima-media thickness, cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease in men and women // Stroke. — 1999. — 30. — 841.

16. Chambless L.E., Shahar E., Sharett A. et al. Association of transient ischemic attack/stroke symptoms assessed by standartized questionarie and algorithm with cerebrovascular risk factors and carotid wall thickness. The ARIC study // Am. J. Epidemiol. — 1996. — 144. — 857-866.

17. Burke G., Evans G., Riley W., Sharrett A., Howard G. et al. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults: the Atherosklerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Stroke. — 1995. — 26. — 386-391.

18. Bots M., Evans G., Riley W. et al. Carotid intima-media thickness measurement in intervention studies // Stroke. — 2003. — 34. — 2985-2994.

19. Bots M., Hoes A. Common Carotid artery intima-media thickness predict stroke. The Rotterdam study // Cerebrovasc. Dis. — 1996. — 65. — 1000-1004.

20. Matthews K.A, Owens J.F., Kuller L.H., Sutton-Tyrrell K., Lassila H.C., Wolfson S.K. Stress-Induced pulse pressure change predicts women’s carotid atherosclerosis // Stroke. — 1998. — 29. — 1525-1530.

21. Mackinnon A.D., Jerrard-Dunne P., Sitzer M. е t al. Rates and Determinants of Site-Srecific Progression of carotid artery intima-media thickness // Stroke. — 2004. — 35. — 2150-2154.

22. Spengos K., Tsivgoulis G., Manios E., Xinos K. et al. Common carotid artery intima-media thickness is an independent predictor of long-term recurrence in stroke patients // Stroke. — 2003. — 34. — 1623-1627.

23. Fine-Edelstein J.S., Wolf P.A., O’Leary D.H . Precursors of extracranial carotid atherosclerosis in the Framingham Study // Neurology. — 1994. — 44. — 1046-1050.

24. Spence J.D., Barnett P.A., Bulman D.E. et al. An approach to ascertain probands with a non-traditional risk factor for carotid atherosclerosis // Atherosclerosis. — 1999. — 144. — 429-434.

25. Shinton R., Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and Stroke // BMJ. — 1989. — 298. — 789-794.

26. Salonen R., Tervahauta M., Salonen J.T. et al. Ultrasonographic manifestation of common carotid atherosclerosis in eldery Eastern Finish men. Prevalence and association with cardiovascular disease and risk factors // Arterioscler. Thromb. — 1994. — 14. — 1631-1640.

27. Rosfors S., Hallerstam S., Jensen-Urstad K., Zetterling M. et al. Relationship between intima-media Thickness in the common carotid artery and atherosclerosis in the carotid bifurcation // Stroke. — 1998. — 29. — 1378-1382.

28. Rosengren A., Welin L., Tsipogiani A.W., Chelmsen L. Impact of cardiovascular risk factor on coronary heart disease and mortality among middle aged diabetic men — a general population study // Brit. Med. J. — 1989. — 299. — 1127-1131.

29. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M. J., Manson J.A., Vaughan D.E. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke // Lancet. — 1994. — 343. — 940-943.

30. O’Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R .A., Manolio T.A., Burke G.L. et al. for the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults // N. Engl. J. Med. — 1999. — 340. — 14-22.

31. Manson J.I., Colditz G.A., Stamfer M.J. et al. A prospective study of maturity — on — set diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women // Arch. Intern. Med. — 1991. — 151. — 1141-1147.

32. Lassila H., Sutton-Tyrrel K., Matthews K.A., Wolfson S.K. Prevalence and determinants of carotid atherosclerosis in healthy postmenopausal women // Stroke. — 1997. — 28. — 513-517.

33. Shinton R., Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and Stroke // BMJ. — 1989. — 298. — 789-794.

34. Kowachi L., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willet W.C., Manson J.E., Rosner B., Speizer Е. Е., Hennekens C.H. Smoking cessation and decreased risk of stroke in women // JAMA. — 1993. — 269. — 232-236.

35. Hank Juo S., Lin H., Rundek T., Sabala E. et al. Genetic and Environmental Contributions to Carotid Intima-Media thickness and obesity phenotypes in the Northern Manhattan Family Study // Stroke. — 2004. — 35. — 2243-2247.

36. Fox C.S., Cupples L.A., Chazaro I., Polak J. F., Wolf P.A., D’Agostino R.B., Ordovas J.M., O’Donnell C.J. Genomewide linkage analysis for internal carotid artery intimal medial thickness: evidence for linkage to chromosome 12 // Am. J. Hum. Genet. — 2004. — 74. — 253-261.

37. Folsom A.R., Eckfeldt J.H., Weitzman S. et al. For the Atherosclerosis Risk in communities (ARIC) Study Investigators Relation of carotid artery wall thikness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity // Stroke. — 1994. — 25. — 66-73.

38. Ebrahim S., Papacosta O., Whincup P., Wannamethee G., Walker M. et al. Carotid plaque, intima-media thickness, cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease in men and women // Stroke. — 1999. — 30. — 841-850.

39. Burke G., Evans G., Riley W., Sharrett A., Howard G. et al. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults: the Atherosklerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Stroke. — 1995. — 26. — 386-391.

40. Kitamura A., Iso H., Imano H., Ohira T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men // Stroke. — 2004. — 35. — 2788-2794.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock detector